Más cerca de 'silenciar' el Sindrome de Down

Más cerca de 'silenciar' el Sindrome de Down

jueves 16 de octubre de 2014, 19:14h

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Por primera vez, han conseguido inactivar uno de los tres cromosomas 21 que existen en las células de las personas con síndrome de Down.

Aunque, hoy por hoy el tratamiento del síndrome de Down todavía es una entelequia, un grupo de investigadores consigue dar un vuelco a la investigación de este trastorno y abre nuevas vías de estudio para diseñar en un futuro estrategias de tratamiento.

Lo normal en la especie humana es tener 23 pares de cromosomas. Sin embargo, uno de cada 1.100 niños en España nace con una copia extra del cromosoma 21, que es el responsable de este trastorno genético. Por culpa de dicha trisomía, "los afectados tienen un conjunto de síntomas y afecciones que no sólo alteran la función cerebral (discapacidad intelectual), sino también otros órganos, como el corazón (enfermedades cardiovasculares) y el estómago (problemas digestivos) y el sistema inmunológico (más incidencia de enfermedades infecciosas)", explica Mara Dierssen, neurobióloga del Centro de Regulación Genómica de Barcelona y una de las investigadoras españolas más reconocidas de esta enfermedad.

Hasta el momento, se había logrado corregir un gen mediante terapia génica, pero silenciar un cromosoma completo con sus cientos de genes parecía impensable. Según los expertos, se calcula que el cromosoma 21 tiene más de 500. Lo que se hacía, argumenta la especialista española, "era intentar identificar los genes más importantes, responsables de la discapacidad mental para después tratar de modularlos".

El nuevo trabajo, publicado en la revista científica 'Nature' y liderado por la profesora de Biología Celular y del Desarrollo en la Universidad de Massachusetts (EEUU), Jeanne B. Lawrence, da un giro de 180 grados a la investigación del Down y abre nuevas estrategias de estudio. En lugar de modularlo gen a gen, han conseguido silenciar 'de un solo golpe' la actividad del tercer cromosoma 21.

Inspiración en la naturaleza

Científicos de la Universidad de Massachusetts, en Worcester, han logrado inactivar el tercer cromosoma 21 que causa el síndrome en cultivos de células madre iPS derivados de afectados; y han restaurado con ello las principales funciones celulares alteradas por el Down. No es una cura del síndrome —ni siquiera está claro en qué podría consistir eso—, pero abre caminos radicalmente nuevos a la investigación de sus claves moleculares y de terapias que, como mínimo, puedan aliviar sus síntomas más crueles.

Jeanne Lawrence y sus 17 colegas de Massachusetts, California y Vancouver (Canadá) han ideado y desarrollado una innovación radical para atajar el problema: un método no ya para corregir un gen defectuoso, sino para inactivar un cromosoma entero: el cromosoma 21 supernumerario responsable del síndrome de Down. Y, como es tradicional en la ingeniería, se han inspirado en la naturaleza para obrar su prodigio.

Las mujeres tienen dos cromosomas X (abreviado XX), mientras que los hombres son XY. El Y es un fósil evolutivo de un antiguo cromosoma X que ahora determina la masculinidad y alguna cosa más. Pero el X, que compartimos ambos sexos, es un gran cromosoma que contiene un total estimado de 2.000 genes vitales para hombres y mujeres por igual.

¿Es que entonces los hombres funcionan con la mitad de dosis que las mujeres de esos 2.000 genes, un 10% del genoma humano? No: lo que ocurre es que las mujeres inactivan (silencian) uno de sus dos cromosomas X, lo que iguala sus células a las de los hombres en esas cuestiones importantes que no tienen que ver con el sexo.

Ese hecho es de donde partió la idea concebida por Lawrence de importar ese sistema que inactiva un cromosoma X entero en las mujeres y engañarlo para que silencie otro cromosoma por completo distinto, el tercer cromosoma 21 que causa el síndrome de Down.

El sistema natural se basa en un gen llamado Xist que reside en el cromosoma X. Es un gen muy singular, que no fabrica una proteína como la inmensa mayoría de los genes, sino que se queda en el paso anterior: la síntesis de una molécula de ARN.

Los investigadores de Massachusetts han utilizado la ingeniería genética para insertar el gen Xist en un lugar óptimo de uno de los 3 cromosomas 21 que contienen las células madre iPS derivadas de personas con síndrome de Down. Y han demostrado que esa intervención silencia por completo y de forma estable este tercer cromosoma responsable del síndrome.

Más importante aún, Lawrence y sus colegas demuestran que la inactivación del tercer cromosoma 21 revierte algunas de las disfunciones celulares asociadas al Down, incluido el déficit de proliferación de los precursores de las neuronas.

"Los resultados son espectaculares", señala Jesús Flórez, catedrático jubilado de Farmacología de la Universidad de Cantabria, y uno de los investigadores de referencia sobre síndrome de Down en España, especialmente en la vertiente terapéutica liderada actualmente por su sucesora la Dra. Martínez-Cué.

Inaplicable en humanos

Pero hay que tomarlos con cautela. "No se pueden crear falsas expectativas". Como subrayan los propios autores de la investigación, sus hallazgos no suponen una vía terapéutica en sí, sino que "pueden ayudar a comprender mejor la biología que subyace en este trastorno".

Llevar esta estrategia al terreno práctico en humanos es especialmente complicado desde el punto de vista metodológico, advierte Flórez. Primero habría que experimentarlo en las etapas reproductivas de algún modelo trisómico de ratón de síndrome de Down. Dado que "habría que hacerlo en células embrionarias trisómicas [cuando el zigoto se acaba de formar], es un sistema experimental, muy sofisticado y original, pero absolutamente inaplicable en la especie humana".

Además, aunque pudiera realizarse, "habría que asegurarse previamente de que la introducción exógena XIST no crea otros problemas", agrega este especialista español.

El gran valor científico de esta investigación va más allá de ser una futura terapia para 'curar' el síndrome de Down. Lo que realmente permite este método es "comprender cómo y por qué aparecen determinados problemas del desarrollo en unos individuos con esta enfermedad y no en otros". Por ejemplo, por qué el 50% de las personas con síndrome de Down nacen sin cardiopatía y el otro 50% tiene problemas cardiovasculares, a pesar de que todos tienen tres cromosomas 21.

Los cultivos de los científicos de Massachusetts servirán de inmediato para investigar con una profundidad sin precedentes los fundamentos moleculares del Down. También para probar sobre ellos millones de moléculas que nadie se atrevería a usar sobre un ser humano. 

El síndrome de Down es la principal causa genética de discapacidad intelectual en el mundo, y los pacientes sufren graves problemas de salud que, en último término, acaban acortando su vida. Entre estas dolencias se encuentran defectos cardiacos congénitos, deficiencias del sistema hematopoyético —el que genera los linfocitos del sistema inmune y las demás células de la sangre a partir de las células de la médula ósea— y un tipo de alzhéimer de aparición temprana. Sus neuroblastos, o precursores de las neuronas, también parecen proliferar menos de lo normal.

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